Ing pertengahan taun 2017, Merck ngumumake asil ngasilake karo uji coba REVEAL, sawijining asil utama sinau karo obat investigational, anacetrapib. Anacetrapib dirancang kanggo nambah kolesterol HDL ( kolesterol "apik"). Merck ngumumake yen, yen ditambah ing terapi statin , anacetrapib sacara signifikan ngurangi kejadian kardiovaskuler ing pasien sing ana ing resiko kanggo penyakit jantung .
Pengumuman teka minangka kejutan gedhe kanggo para ahli jantung.
Apa Surprise?
Anacetrapib yaiku inhibitor protein transfer ester kolesterol (CETP), kelas obat sing dirancang khusus kanggo ningkatake kadar kolesterol HDL. Amarga tingkat HDL kolesterol sing dhuwur wis suwe digandhengake karo resiko kardiovaskular, ahli-ahli sing percaya yen obatan sing nyebabake CETP bakal mbuktekaken banget ono gunane kanggo wong sing resiko kardiovaskular dhuwur.
Dadi, wiwit taun 1990-an maneka perusahaan tamba wis ngentekake miliaran dolar ngembangake lan nguji sawetara inhibitor CETP. Ahli kardiovaskular lan investor padha-padha kanthi unanimous ngira yen paling ora sawetara inhibitor CETP bakal dadi blockbusters.
Wis ora diaktifake. Nyatane, kanggo sawetara taun sadurunge pengumuman Merck taun 2017, inhibitor CETP wis dianggep universal minangka salah siji saka "busts" paling larang ing riwayat farmasi.
Malah kanthi pratelan wiwitan Merck babagan sukses karo anacetrapib, akeh ahli tetep mamang yen inhibitor CETP ing umum, utawa anacetrapib khusus, bakal duwe akeh impact positif ing urip wong, utawa ing perusahaan tamba apa wae keuntungan.
A Brief History of CETP Inhibitors
Nahan enzim CETP dadi target sing nyenengake kanggo pembuat obat ing taun 1990-an, nalika ngerti yen rodents sing ora duwe CETP duwe tingkat HDL sing dhuwur lan resistance kanggo atherosclerosis .
Sakwisé (sapisan panaliti wiwit nggoleki wong-wong mau), sawetara wong uga diidentifikasi sing wis mutasi ing gen CETP sing dianggep wis ana hubungane karo tingkat HDL sing dhuwur lan resiko penyakit arteri koroner (CAD) sing suda.
Implikasi iki ketok: Mung desain obat sing nyandhet CETP, lan sampeyan bakal ngangkat tingkat HDL lan kanthi mangkono ngurangi penyakit kardiovaskular. Kanthi banget gaweyan lan ing biaya gedhe, sawetara perusahaan tamba nglancarake program-program utama kanggo nglakoni. Lan ing pertengahan taun 2000-an, pengujian klinis kanthi inhibitor CETP sing wis dijanjikan wiwit diwiwiti, kanggo nyenengake banget lan ngétung pitik sing wis ditetepake.
Supaya surprise ana nyata nalika, kanggo liwat dasawarsa, asil uji klinis kanthi inhibitor CETP (kanggo ngucap paling ora) nguciwani.
Obat pertama sing gagal yaiku torcetrapib (Pfizer), ing taun 2006. Ing percobaan ILLUMINASI, wong saka populasi beresiko dhuwur dicekak kanggo nampa torcetrapib utawa plasebo (bebarengan karo statin). Inhibitor CETP nate nindakake kabeh sing dikarepake: wong sing nampa torcetrapib duwe tingkat 72 persen ing tingkat HDL, lan 24 persen ngurangi kolesterol LDL-dadi pengurangan gedhe ing acara kardiovaskuler.
Nanging, ngelawan. Ing pungkasan studi, wong kanthi acak kanggo torcetrapib ngalami peningkatan 25 persen ing acara kardiovaskuler, lan 58 persen nambahake ing pati. Pfizer kanthi cepet ninggali torcetrapib.
Ekspres nyatakake, nyebar, kaget amarga efek negatif. Kejutan sing diuripake mundur ing taun-taun iki, minangka inhibitor CETP liyane ing pembangunan uga gagal ningkatake kasil, sanajan ngasilake kolesterol HDL sing gedhe banget.
Ing 2012, Hoffman-La Roche mandheg pangembangan CETP inhibitor, dalcetrapib, nalika analisis interim saka uji coba klinis sing gedhe ora nunjukake manfaat klinis.
Lan ing 2015 Eli Lilly mungkasi pangembangan evacetrapib, amarga alasan sing padha.
Miturut 2015, meh kabeh wong percaya yen ngejar inhibitor CETP wis dadi gang blind. Pancen, Merck nganggep nolak persidangan sing ditampa kanthi anacetrapib nalika iku, nanging pungkasane dipilih kanggo tetep.
Wektu Merck nggawe pengumuman ing Juni, 2017, iku minangka kasuksesan saka inhibitor CETP, ora amarga gagal, sing dadi kejutan.
Salah siji cara, Ora Ana Nggoleki Nemen Kaget
Yen kita ndeleng kanthi cetha babagan apa sing dikawruhi babagan HDL lipoproteins lan CETP, hasil "mengejarke" sing katon karo jinis inhibitor CETP ora bakal dadi akeh kejutan.
Ternyata tindakan CETP banget rumit, lan nduweni macem-macem efek ora mung kolesterol HDL, nanging uga kolesterol LDL, lan aspek liya saka metabolisme lipid. Amarga kerumitan iki, pancene ora bisa diprediksi luwih dhisik ngetrapake apa efek abang ing enzim CETP bakal duwe hasil klinis. Literatur riset bener-bener nyedhiyakake bukti sing bisa ngalangi CETP bisa nandhang sangsara ing kahanan tartamtu.
Contone, nalika (kaya sing kita nyathet), sawetara wong sing ngurangi genetik ing kegiatan CETP duwe tingkat HDL sing dhuwur lan resiko penyakit kardiovaskular sing suda, ternyata sing liyane sing duwe jinis genetik abang ing CETP duwe tingkat HDL sing dhuwur nanging tambah risiko penyakit jantung. Katon yen enzim CETP kadhang-kadhang bisa ningkatake, lan kadhangkala nglindhungi saka, aterosklerosis kanthi cepet, gumantung ing profil genetika wong, ing negara metabolik, lan uga ing faktor liya.
Kanggo ilustrasi titik iki, para panaliti katon wis nemtokaké subset saka wong saka uji coba ILLUMINASI sing duwe profil genetika tartamtu, ing endi torcetrapib bisa ngurangi risiko kardiovaskular (senadyan kasunyatan manawa obat kasebut luwih gedhe ing populasi total). Mbok menawa nggunakake kasil inhibitor CETP bakal mbutuhake pilihan pasien sing ati-ati, nggunakake profil genetik lan / utawa metabolik.
Intine, kasil utawa kegagalan inhibisi CETP iku kompleks lan multifactorial, lan sapa wae sing ngaku "kaget" dening asil klinis karo obat-obatan kasebut mbokmenawa gagal mangerteni carane rumit masalah iki dadi.
Apa Anacetrapib Padha Nganti dadi Big Deal?
Ing persidangan REVEAL, luwih saka 30.000 wong sing duwe penyakit pembuluh darah atherosclerotic diacak kanggo nampa anacetrapib plus atorvastatin dosis dhuwur utawa atoravstatin piyambak. Sawise patang taun, ana resiko kardiovaskular 9% ing panampa anacetrapib. Hasil sing diukur ing panaliten REVEAL yaiku komposit pati saka CAD, serangan jantung , lan syarat kanggo revascularization arteri koroner (yaiku operasi bedah lan / utawa stent ). Nanging ora ana pengurangan ing tingkat sakabèhé.
Wonten ing siaran pers, Merck nedahaken bilih piyambakipun badhe "nimbangaken kedah ngajukake" kanggé nyetujoni tamba kaliyan FDA. Reticence iki ora biasa kanggo release media perusahaan obat sing ngetokaké uji klinis sing sukses. Muga-muga pangerten tacit sing gedhene entuk manfaat saka anacetrapib katon rada marginal, paling ora yen dibandhingake karo risiko ora dingerteni saka terapi jangka panjang karo obat iki.
Anacetrapib disimpen ing wektu sing suwe ing sel lemak, lan kanthi mangkono tetep ing awak nganti suwe. Iki bisa dadi khawatir utama yen, saomah, nanging jarang ditemokake racun. Faktor iki minangka salah sawijining perusahaan sing kudu "dianggep" amarga nemtokake manawa bisa maju.
Dadi misale jek dipertimbangake yen Merck ngarepake barang-barang gedhe saka tamba iki, lan misale jek ora pati penting yen anacetrapib pungkasan bakal dadi inhibitor CETP blockbuster sing dianggep wong kabeh.
Dadi saiki luwih cenderung yen anacetrapib bisa, yen ana, agen niche kanggo ngatur risiko kardiovaskular.
Tembung Saka
Merck ngumumake asil sukses ing klinis karo anacetrapib inhibitor CETP, nalika nyengkuyung, kudu dianggep cermat ing wektu iki.
Given sejarah nguculake inhibitor CETP liyane, sawetara ciri khusus obat kasebut, lan nyatane yen Merck dhewe ora ngerti babagan obat kasebut, mesthine kita ora bisa banget bungah ing titik iki babagan anacetrapib minangka cara anyar sing penting kanggo ngurangi risiko kardiovaskular .
> Sumber:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP inhibisi: Gagal lan Mangsa ngarep-arep. Clinical Medicine Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Group Kerjasama HPS3-TIMI55-REVEAL. Efek Anacetrapib ing Patients karo Penyakit Vaskular Atherosclerotic (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.